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史無(wú)前例！中國科學(xué)家4篇論文齊上《科學(xué)》封面
核心事實(shí)：此次國際合作，中外科學(xué)家們共完成了5條染色體的化學(xué)合成，其中中國科學(xué)家完成了4條，占完成數量的66.7%，把Sc2.0計劃向前推進(jìn)了一大步。
史無(wú)前例！北京時(shí)間3月10日凌晨三點(diǎn)出版的國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》，以封面的形式同時(shí)刊發(fā)了中國科學(xué)家的4篇研究長(cháng)文！
由天津大學(xué)、清華大學(xué)和華大基因分別完成的這4篇長(cháng)文，介紹了生物合成研究的最新突破：完成了4條真核生物釀酒酵母染色體的從頭設計與化學(xué)合成——要知道，釀酒酵母總共有16條染色體，此前國際同行奮斗多年才發(fā)現了1條。
在合成染色體的過(guò)程中，他們還突破了生物合成方面的多項關(guān)鍵核心技術(shù)，比如：突破合成型基因組導致細胞失活的難題，設計構建染色體成環(huán)疾病模型，開(kāi)發(fā)長(cháng)染色體分級組裝策略，證明人工設計合成的基因組具有可增加、可刪減的靈活性，等等。這些技術(shù)將幫助在全世界的生命科學(xué)研究和相關(guān)實(shí)際應用中大顯身手，其價(jià)值不可估量。
國內外同行指出，這是繼合成原核生物染色體之后的又一里程碑式突破，有望開(kāi)啟人類(lèi)“設計生命、再造生命和重塑生命”的新紀元。
人工合成酵母染色體，意義何在？
曾參與人類(lèi)基因組測序計劃的華大基因理事長(cháng)楊煥明院士介紹說(shuō)，合成生物學(xué)(Synthetic Biology)是繼“DNA雙螺旋發(fā)現”和“人類(lèi)基因組測序計劃”之后，以基因組設計合成為標志的第三次生物技術(shù)革命。他指出，生物學(xué)界內最重要的分類(lèi)依據，既不是植物和動(dòng)物，也不是多細胞和單細胞生物，而是以原核生物和真核生物來(lái)區分。“細菌、病毒等原核生物的基因組相對簡(jiǎn)單，而動(dòng)物、植物、真菌等等真核生物的基因(DNA)既豐富又復雜，通常會(huì )包含數億至甚至數十億堿基對信息。同時(shí)，作為遺傳物質(zhì)的DNA通常被分配到不同的染色體中，而這些染色體又深藏在細胞核的特定區域。所以，合成一個(gè)真核生物的基因組是一項非常艱巨的任務(wù)。但是，如果生物學(xué)真正做到引領(lǐng)技術(shù)革命，合成真核生物基因組技術(shù)必將發(fā)揮非常核心的作用。”
為完成設計和化學(xué)再造完整的釀酒酵母基因組，國際科學(xué)界發(fā)起了釀酒酵母基因組合成計劃(Sc2.0計劃)，這是合成基因組學(xué)(Synthetic genomics)研究的標志性國際合作項目。該項目由美國科學(xué)院院士杰夫·伯克發(fā)起，有美國、中國、英國、法國、澳大利亞、新加坡等多國研究機構參與并分工協(xié)作，試圖重新設計并合成釀酒酵母的全部16條染色體(長(cháng)約12Mb，1Mb是百萬(wàn)堿基對)。
天津大學(xué)化工學(xué)院教授元英進(jìn)是最早參與該計劃的中國科學(xué)家，此次在《科學(xué)》期刊上以通訊作者身份發(fā)表了2篇論文。他告訴記者，如同科學(xué)實(shí)驗中經(jīng)常使用的果蠅、斑馬魚(yú)，釀酒酵母是生物學(xué)研究中的“模式真核單細胞生物”。“如果說(shuō)病毒基因組的合成開(kāi)啟了基因組化學(xué)合成研究，那么原核生物和真核生物基因組合成研究的不斷突破，則初步實(shí)現了化學(xué)全合成基因組對單細胞原核生物和真核生物的生命調控。“釀酒酵母是第一個(gè)被全基因組測序的真核生物，大尺度的設計和重建酵母基因組是對目前酵母領(lǐng)域知識貯備的真實(shí)性、完整性和準確性的一個(gè)直接考驗?；瘜W(xué)合成酵母，一方面可以幫助人類(lèi)更深刻地理解一些基礎生物學(xué)的問(wèn)題，另一方面可以通過(guò)基因組重排系統，使酵母實(shí)現快速進(jìn)化，得到在醫藥、能源、環(huán)境、農業(yè)、工業(yè)等領(lǐng)域有重要應用潛力的菌株。”
我國科學(xué)家在合成酵母中發(fā)現了什么？
2014年，Sc2.0已創(chuàng )建了一個(gè)單一的人工酵母染色體。此次國際合作，中外科學(xué)家們共完成了5條染色體的化學(xué)合成，其中中國科學(xué)家完成了4條，占完成數量的66.7%，把Sc2.0計劃向前推進(jìn)了一大步。
其中，元英進(jìn)帶領(lǐng)的天津大學(xué)團隊完成了5號、10號(synV、synX)染色體的化學(xué)合成，并開(kāi)發(fā)了高效的染色體缺陷靶點(diǎn)定位技術(shù)和染色體點(diǎn)突變修復技術(shù)；戴俊彪研究員帶領(lǐng)清華大學(xué)團隊完成了當前已合成染色體中最長(cháng)的12號染色體(synXII)的全合成；深圳華大基因研究院團隊聯(lián)合英國愛(ài)丁堡大學(xué)團隊完成了2號染色體(synII)的合成及深度基因型－表型關(guān)聯(lián)分析。
“人工合成基因組的尺度和復雜度的不斷提升，向科學(xué)界對生物體運作方式以及生命本質(zhì)的認知提出了越來(lái)越大的挑戰。在基因組尺度的DNA合成中面臨的一個(gè)巨大挑戰，是定位人工基因組中影響細胞長(cháng)勢的序列，即缺陷(bug)。常規的排除缺陷(debugging)的方法有三種，都有費時(shí)耗力、效率不高的缺點(diǎn)。”元英進(jìn)團隊成員、“10號染色體”文章第一作者、天津大學(xué)博士生吳毅介紹說(shuō)：在合成長(cháng)達770kb(kb：千堿基對)的釀酒酵母10號染色體的過(guò)程中，我們創(chuàng )建了基因組缺陷靶點(diǎn)快速定位與精確修復方法，解決了全化學(xué)合成基因組導致細胞失活的難題。我們所得到的全合成酵母染色體具備完整的生命活性，能夠成功調控酵母的生長(cháng)，并具備各種環(huán)境響應能力。此方法在化學(xué)合成基因組研究中具有普適性，并且作為一種新穎的表型和基因組關(guān)聯(lián)性分析的策略，有望顯著(zhù)提升我們對基因組結構和功能的認知。”
“5號染色體”文章第一作者、天津大學(xué)博士生謝澤雄說(shuō)，在全面推進(jìn)Sc2.0計劃的過(guò)程中，我們建立了基于多靶點(diǎn)片段共轉化的基因組精確修復技術(shù)和DNA大片段重復修復技術(shù)，解決了超長(cháng)人工DNA片段的精準合成難題。同時(shí)，我們首次實(shí)現了真核人工基因組化學(xué)合成序列與設計序列的完全匹配，系統性支撐與評價(jià)了當前真核生物的設計原則。該技術(shù)的突破為研究人工設計基因組的重新設計、功能驗證與技術(shù)改進(jìn)奠定了基礎。利用化學(xué)合成的酵母5號染色體定制化建立了一組環(huán)形染色體模型，通過(guò)人工基因組中設計的特異性水印標簽實(shí)現對細胞分裂過(guò)程中染色體變化的追蹤和分析，為研究當前無(wú)法治療的環(huán)形染色體疾病、癌癥和衰老等發(fā)生機理和潛在治療手段提供了了研究模型。此外，我們發(fā)展了多級模塊化和標準化基因組合成方法，創(chuàng )建了一步法大片段組裝技術(shù)和并行式染色體合成策略，實(shí)現了由小分子核苷酸到活體真核染色體的定制精準合成。”
清華大學(xué)的戴俊彪團隊，則設計合成了12號染色體。在研究中，他們開(kāi)發(fā)了長(cháng)染色體分級組裝的策略，即：首先通過(guò)大片段合成序列，在6個(gè)菌株中分別完成了對染色體不同區域內源DNA的逐步替換；然后利用酵母減數分裂過(guò)程中同源重組的特性，將多個(gè)菌株中的合成序列進(jìn)行合并，獲得完整的合成型染色體。針對12號染色體上存在的高度重復的核糖體RNA編碼基因簇進(jìn)行刪除及工程化改造，并利用修改后的重復單元在基因組多個(gè)位點(diǎn)重建了核糖體RNA編碼基因簇。“該工作奠定了未來(lái)對其他超大、結構超復雜的基因組進(jìn)行設計與編寫(xiě)的基礎，同時(shí)也證明了酵母基因組中rDNA(核糖體DNA)區域及其他序列均具有驚人的靈活度與可塑性。”戴俊彪表示。
深圳華大基因研究院與英國愛(ài)丁堡大學(xué)共同完成2號染色體的從頭設計與全合成(長(cháng)770 Kb)，合成酵母菌株展現出與野生型高度相似的生命活性。該論文的第一作者、深圳國家基因庫合成與編輯平臺負責人沈玥介紹說(shuō)，科研人員使用“貫穿組學(xué)(Trans-Omics)”方法，從表型、基因組、轉錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組五個(gè)層次系統地進(jìn)行基因型－表現型的深度關(guān)聯(lián)分析，證明了人工設計合成的釀酒酵母基因組可增加、可刪減的高度靈活性。”
令人欣喜的是，華大基因與愛(ài)丁堡大學(xué)合成的酵母菌株，不僅與野生型有高度相似的生命活性，而且對環(huán)境的適應性大大加強，其進(jìn)化速度呈幾何級提高。
人工合成4條酵母染色體，價(jià)值幾何？
“2000年公布的人類(lèi)基因組測序，中國只承擔了百分之一的工作，這次我們完成了釀酒酵母染色體合成的四分之一，可以說(shuō)是中國在合成生物學(xué)領(lǐng)域取得的突破性成果，進(jìn)一步奠定了我國在這一領(lǐng)域的國際地位。”楊煥明說(shuō)，“兩相比較，不難看出我們在生命科學(xué)研究領(lǐng)域的巨大進(jìn)步。在釀酒酵母設計與合成研究中，我們已由‘跟跑’轉為‘并跑’，今后‘領(lǐng)跑’也不是不可能。”
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